Una collaborazione internazionale di oltre 1.300 scienziati e clinici di 37 nazioni, conosciuta come Pan-Cancer Analysis of Whole Genome (PCAWG), sta portando avanti un progetto di identificazione e catalogazione di schemi di mutazioni genetiche che danno origine a diversi tipi di tumori, con l’intento di migliorare la comprensione dei meccanismi di progressione tumorale e di ottenere maggiori opportunità di diagnosi precoce e di interventi terapeutici più appropriati. I primi risultati di questo studio sono stati pubblicati sulla prestigiosa rivista scientifica “Nature” il 6 febbraio 2020.
L’intero genoma di 2,658 biopsie appartenenti a 38 tipi diversi di tumori è stato sequenziato con l’intento di ricostruire la storia e l’evoluzione dei processi di mutazione e la sequenza temporale delle mutazioni driver, ovvero quelle mutazioni, tipicamente somatiche, che guidano lo sviluppo del cancro. Come accade per l’evoluzione delle specie, le cellule del nostro organismo sono soggette a forze di mutazione e selezione per tutta la durata della vita. Al progredire dell’età, le nostre cellule non sono più in grado di mantenere l’integrità del genoma in seguito a divisione cellulare e sono più prone a commettere errori (mutazioni).
Questo processo può essere accelerato da una predisposizione genetica, ma anche da fattori ambientali e comportamentali, come, ad esempio, l’inquinamento o l’abitudine al fumo. L’accumulo di mutazioni nel corso della vita favoriscono lo sviluppo dei tumori. Sebbene molte mutazioni genetiche nei tumori siano ben note, poco si sa sulla tempistica della loro insorgenza durante l’evoluzione somatica e dove possa essere fissato il confine tra una evoluzione normale e una progressione tumorale. Il sequenziamento di un consistente gruppo di campioni tumorali permette la ricostruzione parziale della storia evolutiva dei singoli tumori, sulla base delle informazioni catalogate delle mutazioni somatiche accumulate.
Le mutazioni somatiche che originano dal normale processo di invecchiamento cellulare sono state mappate per creare una sorta di orologio molecolare del genoma umano, un po’ come stabilire l’età di un albero attraverso la conta degli anelli nel tronco. Attraverso questa ricostruzione si possono tracciare traiettorie temporali approssimative dei tumori e stabilire la tipica storia evolutiva di ciascun tipo di cancro. Tra i 38 tipi di tumore inclusi nello studio troviamo il glioblastoma, il carcinoma colorettale e il carcinoma ovarico. È importante notare che l’evoluzione di praticamente tutti i tipi di tumori mostra alcuni livelli di ordine che corrispondono molto bene a modelli consolidati di progressione tumorale e vi aggiungono ulteriori informazioni.
Per esempio, la mutazione driver di TP53, accompagnata dalla delezione 17p è una delle mutazioni iniziali più frequenti in una varietà di tumori che include l’adenocarcinoma colorettale, l’adenocarcinoma ovarico e l’adenocarcinoma pancreatico. La lista di mutazioni drivers iniziali include la maggior parte dei geni coinvolti nel cancro, quali KRAS, TERT, e CDKN2A, indicandone un ruolo preferenziale nelle fasi iniziali e forse anche pre-iniziali dell’evoluzione del tumore. Questo set di geni, inizialmente limitato, si espande negli stadi tardivi dello sviluppo tumorale in maniera canalizzata, seguendo percorsi via via diversi che si diramano dalla mutazione driver iniziale.
È da sottolineare che nessuno di questi trend è assoluto, data l’elevata variabilità dei singoli tumori, tuttavia questo studio fa luce sulla tipica scala temporale dello sviluppo in vivo dei tumori, con mutazioni drivers che compaiono anche decadi prima della diagnosi e dimostra come il genoma tumorale sia modellato da un processo di evoluzione di mutazioni somatiche che dura tutta la vita.
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