Matthew Vander Heiden, professore di Biologia del MIT (Massachusetts Istitute of Technology) e direttore associato del Koch Institute for Integrative Cancer Research, è da sempre interessato al modo in cui le cellule cancerose adattano il loro metabolismo in funzione della crescita e della progressione del tumore.
La cellula tumorale, infatti, ha caratteristiche metaboliche ben diverse da quelle della cellula normale: è avida di glucosio e ne consuma 20 volte di più di una cellula normale. Questo fenomeno è noto fin dagli esordi della ricerca oncologica come “effetto Warburg” (o glicolisi aerobica), dal nome dello scienziato che per questa scoperta vinse il premio Nobel.
Warburg propose una teoria che individuava nella compromissione della respirazione cellulare la prima causa della trasformazione tumorale; tuttavia, questa ipotesi fu considerata troppo semplicistica, in quanto non riusciva a collegare direttamente il meccanismo molecolare della crescita cellulare incontrollata con il deficit della respirazione.
Con il passare del tempo la visione del cancro come patologia legata ad alterazioni metaboliche è stata gradualmente sostituita dalla visione della trasformazione tumorale come patologia genetica. Recentemente, l’interesse verso il metabolismo delle cellule tumorali è nuovamente rifiorito in quanto è diventato evidente che i prodotti degli oncogeni e degli oncosoppressori non controllano solo la divisione cellulare, ma intervengono anche nella regolazione delle vie metaboliche.
Il professore Vander Heiden ha avuto un ruolo centrale nel “risveglio” dello studio del metabolismo. Dopo la laurea in medicina all’Università di Chicago, si è iscritto al programma MD-PhD di Chicago ed è approdato nel laboratorio di Craig B. Thompson, dove si osservò per la prima volta il fenomeno dell’apoptosi.
Quando Vander Heiden arrivò da Thompson nel 1996, l’apoptosi era già stata parzialmente spiegata ed era anche noto che una famiglia di proteine chiamate Bcl-2 poteva impedire ad una cellula di “suicidarsi” attraverso il loro impatto sui mitocondri, piccoli organelli noti come le centrali elettriche della cellula per il loro ruolo nella produzione di energia.
Vander Heiden si era appena unito ad un laboratorio di immunologia all’avanguardia interessato alla segnalazione proteica. Eppure gli fu chiesto di indagare su come le proteine Bcl-2 influenzassero i mitocondri, in collaborazione con Navdeep Chandel, un ricercatore del metabolismo presso la Northwestern University.
Quando un altro laboratorio dimostrò che le proteine rilasciate dai mitocondri potevano scatenare l’apoptosi, Vander Heiden e Chandel ottennero un indizio importante: la decisione di suicidarsi poteva essere ricondotta direttamente ai mitocondri. I due scienziati scoprirono che il rilascio delle proteine mitocondriali era un segno di una centrale elettrica in fallimento, un avvertimento alla cellula che era in corso un calo di tensione, quindi era tempo di abortire.
Ma i cali di tensione non erano inevitabili: le proteine Bcl-2, come gli operatori di emergenza chiamati sulla scena di un disastro imminente, potevano rianimare la funzione metabolica dei mitocondri e impedire che le cose arrivassero a quel punto. Vander Heiden, nel frattempo, continuò a studiare e a cercare di capire come il corpo elimini le cellule immunitarie indesiderate. Sapeva già che i fattori di crescita, i messaggi inviati da una cellula all’altra, impedivano alle cellule di suicidarsi anche se il modo in cui i segnali recapitavano il loro messaggio di sopravvivenza non era chiaro.
In una serie di studi effettuati alla fine degli anni ’90 scoprì che i fattori di crescita tengono in vita le cellule dando loro il “permesso” di mangiare. Senza questo permesso, una cellula affronta una crisi energetica, e i mitocondri rilasciano i loro segnali di morte.
Vander Heiden passò successivamente nel laboratorio di Harvard di Lewis Cantley,dove iniziò ad indagare sul metabolismo del cancro per la sua ricerca post-dottorato. Vander Heiden ha focalizzato gran parte dei suoi studi sulla glicolisi, un meccanismo attraverso il quale le cellule si procurano gran parte dell’energia necessaria a svolgere le normali funzioni fisiologiche.
Si tratta di un processo lineare in nove passi che converte una molecola di glucosio in due molecole di piruvato, un composto organico con tre molecole di carbonio. Il piruvato, quindi, alimenta la seconda fase del metabolismo del glucosio e questo si dava per certo finché uno studio di Matthew Vander Heiden ha dimostrato l’esistenza di un’altra modalità in atto nelle cellule che proliferano.
Nel processo di glicolisi alterato sono prodotte grandi quantità di un composto intermedio che viene dirottato in cammini di sintesi alternativi, utili alla generazione di nuove cellule tumorali. La ricerca di Vander Heiden con Cantley porterebbe anche al suo coinvolgimento con Agios Pharmaceuticals, la società che ha sviluppato un nuovo farmaco, un inibitore orale dell’isocitrato deidrogenasi 2 (IDH2), noto inizialmente con la sigla AG-221.
L’enzima mutato IDH2 è presente nel 20% dei pazienti con leucemia mieloide acuta. Le mutazioni di IDH2 possono contribuire allo sviluppo della leucemia bloccando la differenziazione delle cellule ematopoietiche. L’Fda ha approvato enasidenib (AG-221) nei pazienti con leucemia mieloide acuta in recidiva o refrattaria (LMA R/R) e mutazione di IDH2 (isocitrato deidrogenasi-2) confermata da un test validato dall’Fda.
Matthew Vander Heiden è interessato a comprendere come il metabolismo sia regolato per supportare la proliferazione cellulare, con l’obiettivo principale di trovare nuovi approcci per curare il cancro. Per capire meglio come le cellule tumorali adattino il metabolismo per sopravvivere in un contesto tissutale inappropriato, Matthew Vander Heiden ed il suo laboratorio stanno anche studiando il metabolismo dei tumori nei modelli di cancro di topo con l’obiettivo di tradurre la comprensione biochimica del metabolismo cellulare in migliori terapie contro il cancro.
Le sue ricerche, dunque, propongono le proteine coinvolte nel metabolismo del glucosio come nuovi e promettenti bersagli da utilizzare nella terapia del cancro.
